Quintin's Bridges and Footprints

#The dose-effect relationship

對於計畫來說，劑量效應曲線(dose-effect curve)是很重要的，基本上可以分為四種，而每一種需要不同的策略處理。

在圖3-1(a)裡，當劑量未達某一個程度前，是沒有任何副作用的，但超過這個閥值後，危險就立刻快速增加。譬如，眼內壓(intra-ocular preesure)，通常分佈是一個大範圍而沒有任何問題，但超過一個關鍵值後，青光眼發生率就會快速上升。又譬如貧血(anemia)，輕微的貧血對於對身體沒什麼太大傷害，如果去治療反而得不太到太大的臨床好處。這個假設，雖然尚未有充足的證據，但也假設用在血液酒精濃度和車禍意外的關係上，只要使血液的酒精超過法律標準值(legal limit)就會遭罰。(但少數國家，譬如挪威，一旦血液裡有可以被偵測到酒精，就開罰了)

圖3-1(b)中是一個線性的劑量效應關係(linear dose-effect relationship)。不論劑量高低，都是被認為有危險，而且跟接受的劑量暴露成線性關係。譬如抽煙和肺癌，不論是每天抽一點點，或是吸入二手煙，但都是會增加癌症發生率的機會。所以，這種模式，我們必須把有害物質全部去除或避免。

 輻射暴露與癌症的關係中，基本上應該不是有閥值的線性關係，換句話說應該是沒有所謂的「安全劑量」一回事。但如果要全面避免輻射線，花費太貴，從醫學用放射線照相到核能電廠都需要處理，範圍實在太大。所以，我們才有所謂的「可接受危險性」(acceptable risk)這等東西出現。

現在有越來越多條規出現，設定允許最大量暴露標準(standards for maximum permitted exposures)，用在工廠，食品添加物，水源供應檢驗等等。區分它們是屬於圖3-1(a)或是3-2(b)非常重要，如果是後者，那麼就得開誠佈公討論，以達成在經濟發展和社會成本之間的折衷方案。但大眾被引導的去相信，在安全標準以下的暴露都是安全的，但事實上這是主管單位決定這是可接受的。可惜，我們通常不知道它們是屬於兩者中的哪一個。

圖3-1(b)的線性關係，通常都太過於誇張，在收集夠多資料後，通常會呈現比較像圖3-1(c)的關係。譬如唐氏症(Down's syndrome)發生率是隨著母親的生產年齡而上升，但這曲線在30歲前都很低。而篩檢策略，通常也都是採取這個關鍵時刻，這樣看起來似乎很合理。其他類似的關係還有，骨質疏鬆症和股骨頸骨折；血壓或是血膽固醇和心臟病發作或中風的危險性。

預防醫學在這邊，有雙重意涵。高危險族群存在，他們應該被幫忙；但大多數人通常也面對小小，但卻可以避免的麻煩，而這些麻煩(暴露)，如果也可能，也應該被減低才對。

圖3-1(d)的關係比較複雜，揭露的是中庸之道(中間值是好的，但極端值不好的)。譬如人體體重，或是新生兒體重也是如此。

在過去，英國醫師對於法國醫師提出低血壓會讓病人覺得疲勞和虛弱的理論嗤之以鼻。但最近發現這關係至少是存在的，雖然還不清楚原因(Wessely et al. 1990)。這提醒我們，當爭論一個全面降低血壓政策時，這是否增加了疲勞人們的數量，如果真的如此，那麼又有多少呢？

#The limitations of research

很多研究是基於對知識的追求，但同時間也應該作為學術和政策決策之間的溝通橋樑。

科學研究，被問的第一個問題經常是：假設是否被清楚的描述，這個研究室是否顯示這個假設是錯誤的呢？結果通常都是有統計意義(statistically significant)或是無統計學意義，這通常指的是某個暴露是否跟疾病有關，或是某種介入(intervention)是否有效。而實際效果的大小(the actual size of effects)通常是用相對危險(relative risk)或是Proportionate benefit來表示。

這對衛生政策來說，非常陌生遙遠。相對危險(relative risk)並不是作決策時所需要的，它是給研究者使用，而作決策需要的是一個絕對的方法(absolute measures)。譬如說，2倍的相對性危險，對於一個不重要的危險因子來說，依然是不重要，但若是針對一個常見的危險性因子而言，那可就是個警訊了。回頭看看針對介入治療評估用的proportinate benefit，降低10%的某個少見危險因子可能只有一點好處，但如果這樣是發生在一個常見的疾病上，那麼就是一個很大的進步。所以，為了要決定政策，我們不僅僅要問：是否有效？，而更要問：它的效果有多大？

不幸地，為了評估上述的重要性，我們需要非常大型的研究。1985年，由英國原子能源局所做的調查：低劑量輻射的影響，調查追蹤了39,546工人16年。雖然研究規模很大，但統計信度(?statistical confidence)所產生的侷限卻很大，所以到最後無法得出官方所設定的輻射暴露值是太高，或是比應該有的合理標準低了15倍。

令人沮喪地，正確的政策選擇，依靠的是圖3-1中的哪個模式，但我們必須要承認的是：這麼關鍵問題，通常無法回答。我們必須要學著跟不確定一起生活，包括科學專家或是政策制定者都是如此。不幸地，人類不能忍受這樣的不確定性。

@Needles in haystacks

因職業暴露在vinyl chloride monomer下會導致肝臟的hemangiosarcoma。這個癌症在沒有特殊暴露環境中非常少見，因此讓它們之間的因果關係很容易被發現。但如果hemangiosarcoma是一個很常見的疾病，那麼局勢就很不同了。

假設某一個疾病的背景發生率(background incidence)是1，而暴露在「不常見(uncommon)」但「很危險的(potent)」因子下，它的發生率多了9，那麼總和是10。所以，疾病發生率上升了10倍，那麼一個case-control研究就可以辨認出這個問題。現在，假設因為暴露在因子下的發生率仍然多了9，但背景發生率是50，那麼總和是59，結果相對危險性(relative risk)比1.2還小(59/50=1.18 )。雖然大眾的健康問題仍跟之前一樣，但是在研究下，它就無法被辨認出來(當relative risk<1.5時，不採用)。

假設自來水加氟會讓胃癌發生率增加1%，那麼每年會因此而多死100人。這樣的增加，相對於一個很獨特，因此而導致大量顯著結果的有害物質來說，根本不會被偵測到。我們不擅長於分辨，因此也不擅長與控制一個有害物質會溫和地增加已經存在的麻煩。

除了在分辨上的缺陷外，個人感官評價也有類似的問題。如果一個麻煩是常見的，而且已經在周遭好一段時間，那麼人們通常都會接受，即使它是一個大問題。就好比在路上的車禍死亡數量遠遠超過飛機的意外事故，但是通常只有後者才會引起大眾吸引。人造輻射造成癌症的危險性也被低估(特別是輻射工業)，因為自然環境下的輻射是如此大。這樣不合邏輯。如果我摔斷了腿，我的問題不簡單，因為有上千人有同樣的困擾：問題的大小就是它本身那樣，每一個有害物質都應該從它本身來考量。

#Small but widespread risks: a public health disaster?

上面討論的是一個不常見的暴露所造成的嚴重危險，這裡要談的是相反的狀態：常見但危險度不高的的暴露(危險因子)。

人們準備開車時，從來不會特別憂心，因為在特別日子裡發生車禍機率是微不足道。到底多低的危險可以算是被忽略的呢？這部分似乎是個人感受比統計數字還重要。就比如老煙槍決定戒煙，是周遭有親朋好友死於肺癌。為了要有效，衛教或許需要加強個人感受，而非僅僅傳達一些資訊。

這態度讓我們免於持續焦慮，但同時間也讓我們對經驗的感受優先序位高於理論。但這態度對於衛教而言簡直是個惡夢。因為每天有很多人開車上路，幾乎所有的人也都安全回到家，沒有人會預計在任何特別的時候發生意外。因此，就比較少有個人的感受要對路上的傷亡作負責。

把努力放在高危險族，是我們經常有的反應。譬如酒駕與車禍；高膽固醇與冠狀動脈心臟病，唐氏症和高齡產婦，勞工和他們所接受的多餘輻射量與癌症的關係等等，都是屬於這類的例子。這樣的策略，的確是一項很暢銷的訊息，因為每個人都可以看到這些風險。這樣處理方式，對於它所針對要處理的特定目標大概不會失敗，但是對於它所一般遭遇的問題，可能就會失敗，換句話說，公共衛生問題就起自於小但是卻分佈廣泛的風險(risk)。

@The cholesterol problem

圖3.2的資料來自一個很大的世代研究(Cohort study)，紀錄是來自在Multiple Risk Factor Intervention Trial中361,662位的死亡率(mortality)。圖中顯示三件事。首先，長條圖表示的是在初次檢查時的血清膽固醇分佈，最多的範圍是在5-5.5mmol/l(194-213 mg/dl)。第二，虛線顯示的是隨著膽固醇的值增加，致命心臟病的發生率也隨之提高：在最高點，一個50歲死於心臟病的人可以繼續活著，如果他的膽固醇比較低。這樣的個人風險是不會被認為可忽略的，但令人高興地，這樣的病例盛行率只有2%。

這樣是傳統的或是以個人為中心的流行病學處理方式，但是我們也可以看看把整個族群看做一個整體來處理。六年內死於冠狀動脈心臟病的死亡率約是每千人中有7.3( 7.3 per 1000)。假設全部都是比較低膽固醇的人，那麼死於冠狀動脈心臟病的人就會減少一半。這樣代表：膽固醇是整個人口的問題。我們可以看看這問題是怎麼分佈在全部人口之間，看到每個長條狀圖上面的數子，它代表死於冠狀動脈心臟病的人有多少百分比是來自該膽固醇濃度。這樣一來，問題就有趣多了，大家看看我們最在意的高血膽固醇病患，只佔全部死於冠狀動脈心臟病病人中的8%。對個人來說，他擁有高風險，但幸運的是，這樣的人只佔了相對少數。顯然問題中大部分的病例，都是來自中間值或是略高於中間值的這群人。在這裡，這些人的個人風險是低的，對個人來說，這甚至是可以被忽略的風險(300人中只有1人死亡)，但這群人數眾多，以致於全體說來的結果是很大的。

上面揭示了預防醫學中十分重要的原理：有很大量的人，暴露在小小的低風險裡，可能會產生的病例會比有高風險性的一小群人來的多。換句話說，高危險性策略(high-risk strategy)處理的僅是問題的冰山一角，而在這個膽固醇的例子中，唯有擴大關注的範圍，才能處理這個麻煩。因此，當有大量暴露於風險的狀況存在時(即使這些暴露是屬於低風險)，就需要一個用群體方式來控制(mass measure of control)。這也是說，我們必須找到一種方法來減少很多人的風險，但就個人角度看來，個人多半不會受惠於預防醫學所提供的好處(Prevention paradox)。

但在需要整群人作改變所能得到的集體益處，與很多個人所想的：這樣的益處期望是否可被忽略之間，是有矛盾衝突的(這跟之前提到的可忽略的風險是類似的觀念)。這就好像樂透，或許首獎有巨額獎金，但如果贏得大獎的機率實在太低，那們很多人可能就沒有興趣參加。至於健康大獎，雖然是生與死之間的差別，但如果統計上影響特定個人的機率太小或太遙遠，那麼大多數的人是不想理會的。

@A touch of depression (輕微憂鬱?)

Depression對醫師來說是個「診斷」，而診斷區分了需要治療的不正常者和不需要治療的正常者。

在憂鬱(depression)的研究中，使用了症狀(symptoms)的標準清單來作為分數評比。用這樣的分數，很自然的讓我們認知到這是為了表達個人在一連串連續帶狀中的位置。但精神病學的研究者並不是這麼做，他們比較習慣定義arbitrary score，也就是定義在這個程度以上，就認定為是「需要被治療的病患」；接著他們會報告這些病例的盛行率，但對於這些在被認定為治療病例以下的分數分佈興致缺缺。這限制了我們對於大眾心理健康的認識。

但是也有幾個著名的例外。圖3.3是一個美國的研究(Brenner 1985)。長條柱表達的是在不同分數層級(depreesive items)中的人數。照慣例，有六項症狀或以上者，會被精神科醫師認定為「憂鬱症病例」，但就如同圖3-2的膽固醇一樣，本質上很難在好(well)跟生病(sick)之間作一個很明顯的區分。 

a touch of depression重要嗎？Brenner嘗試探討不同的分數層級和使用社會支持之間的關係來回答。很明顯的，使用社會支持的狀況隨著分數層級的升高而增加。這也表示：即使只有兩項項目(depressive items)的人在功能性上也比只有一項項目的差，雖然他們距離所謂的「憂鬱症病例」還有段距離。圖3.2顯示：一個風險(cholesterol)的範圍也適用於健康範圍：很健康比一般平均健康來的更好。

回到圖3.3來看。這些不同層級的人對於社區來說也什麼影響呢？看看長條圖上的數字，它代表的是各層級中，在失能(depression-related disability)中所佔的比例。在很明顯失能的層級裡(6+：有六項以上項目,所謂的病例)，只佔了全部的約四分之一(24%)，然而大部分都是來自中間的層級，甚至三分之一(16%+18%=34%)的是來自只有一項或兩項項目的人。只有一點點憂鬱(a touch of depression)對個人來說，或許只是一點點令人不舒服的消息，但對整個社群來說卻是很大的負擔。預防如果要做的有效，就必須注重所有層級的分佈(whole range of the problem)。

#Conclusions

劑量效應關係(dose-effect relationship)對於預防策略有兩個相關的議題。在有高個人風險的族群裡，到底有多少不健康的負擔在其中？是否有任何的暴露閥值(exposure threshold)，而讓在其標準以下的風險可以被忽略呢？

當我們看看所有的全面分佈後，通常可以發現在暴露和結果間(cause and effect)存在一種分等級的的門檻關係(graded threshold-free realtion)，而我們也常發現大部分的不健康是來自那些具有眾多人數但暴露於既低而又不明顯的危險因子中，而只有少數來自少眾但暴露於明顯的高危險因子。這樣的現實，限制了高危險性策略(high-risk approach)的效果。

事實上，研究或許不能告訴我們是否有閥值的存在，或不能告訴我們在減少普遍的低風險暴露後，可以獲得多少好處。雖然預防醫學應該盡可能的科學，我們還是必須學著跟不確定性一起生活。大部分的健康政策決定都是暫時性的，而他們應該要受到經驗和新看法的檢視和管制。